而公开与新莽王朝分裂的匈奴单于便趁机扩充势力，准备重新征服西域。
公元38年，在匈奴的威胁下，西域的莎车、鄯善国派使者到洛阳朝贡，并请求东汉王朝政府派遣都护。
公元45年，鄯善、车师等十六国遣子入侍，并再次请派都护。
后来，西域诸国互相攻伐，终被匈奴所控制。
而匈奴在经过了这段时期的发展之后，也屡屡犯边，威胁汉朝河西诸郡。
在这样的环境下，汉王朝终于忍无可忍。奉车都尉窦固奉命出击匈奴。
弃笔从戎的班超一同出征，将兵别击伊吾，战于蒲类海，多斩首虏而还。
是年，班超出使前往鄯善（即楼兰）。
鄯善处于丝绸要道，而且水土肥美物产丰饶，可谓是大漠中的一块福地。
得到鄯善的支持，对于维持汉朝对于整个西域地区的控制是极有帮助的。